Régimes bédaquiline-britomanide-linézolide comme la phtisie pharmacorésistante

Intellection d’apprentissage

ZeNix vivait un projet contrôlé randomisé en malvoyant proportionnel pendant lépreux des participants atteints de phtisie caverneux résistante aux médicaments (XDR), de phtisie pré-XDR ou de phtisie résistante à la rifampicine ont été recrutés. Les participants atteints de phtisie XDR accomplissaient résistants à la rifampicine, à la fluoroquinolone et aux aminoglycosides. La phtisie devant XDR vivait définie puis une embarras à la rifampicine en mieux de la embarras à une fluoroquinolone ou à un aminoglycoside. La phtisie résistante à la rifampicine a été définie puis Phtisie mycobactérienne Iceux qui accomplissaient résistants à la rifampicine (comme ou hormis embarras à l’isoniazide) n’ont pas répondu au constance ou ont vu à eux constance de allié procession saccadé en cerveau d’haillon secondaires six appointement ou mieux devant l’avis.

Intégraux les participants ont quittance un constance dans 26 semaines, comme la atout de surseoir le constance à 39 semaines en cas de ombre de fixité remuante de la traumatisme convaincu les semaines 16 et 26. Le acte d’projet exécuté est employable comme le parlement plénier de cet traité sur NEJM.org.

Participants à l’apprentissage

Les participants ont été recrutés pendant quatre sites pilotes en terre du Sud, un en Géorgie, un en Moldavie et cinq en Russie. Les participants accomplissaient âgés de 14 ans ou mieux (18 ans en Russie et en Moldavie) et avaient une prairie d’défécation ou un expérimentation moléculaire entrepreneur informé comme la phtisie À cause les 3 appointement précédant l’consultation.

Les participants accomplissaient exclus s’ils accomplissaient infectés par le micro-organisme de l’immunodéficience fraternelle (VIH) et avaient un assistance de cellules CD4+ aide à 100 par millimètre cube ; dangereux d’extrasystole; Étiage d’alanine aminotransférase et échelon d’aspartate aminotransférase directeur à 3 coup la périphérie abbesse de la décape familière ; ou neuropathie circulaire de doctorat 3 ou mieux premièrement. Les participants ont été exclus s’ils avaient déjà quittance l’un des triade médicaments empiriques ou du delamanide dans un couple de semaines ou mieux devant l’avis. Les critères d’enclavement et d’élimination entiers sont fournis à la quartier S5. Intégraux les participants ont ordonné un adoption éclairé autographe.

Tableau et interventions

Les participants ont été assignés au fortune, suivant un voisinage 1:1:1:1, à l’un des quatre régimes de linézolide (amen 1200 mg ou 600 mg par vasistas dans 26 semaines ou 9 semaines) par le exclusif du emplacement d’projet à l’charité d’un péristyle en procession. La hasardisation a été divisée suivant le ordonnance VIH et la nomenclature de la embarras aux médicaments.

En mieux du linézolide, complets les participants ont quittance 26 semaines de bédaquiline (200 mg par vasistas dans 8 semaines, battu de 100 mg par vasistas dans 18 semaines) et de britomanide (200 mg par vasistas dans 26 semaines). La mouvement de linézolide peut participer réduite de conduite graduelle (1200 mg, 600 mg, 300 mg, 0 mg) en réfutation à des actualité indésirables. Les participants, le exclusif du emplacement et l’gréé d’projet n’accomplissaient pas inculpé de la étape et de la mouvement exactes du constance au linézolide (remarquer la quartier 4 du acte) ; Un double-aveugle relatif a été ordonné comme la vêtement en malvoyant. L’discipline a été contrôlée par constat loyale si le intervenant vivait à l’antenne ou en vérifiant les pancartes et les flacons de médicaments comme les comprimés non utilisés tandis des visites sur emplacement.

Les visites programmées accomplissaient journaux dans les 8 premières semaines, toutes les 2 semaines jusqu’à la semaine 20, après toutes les 3 semaines jusqu’à la fin du constance. Les participants ont été suivis dans au moins 78 semaines ultérieurement la fin du constance, comme des visites programmées au lycée de la fréquence de battu.

évaluations microbiologiques

Donc de la entrevue de dépistage, un couple de échantillons d’défécation ont été obtenus comme l’consultation infime des frottis et les tests moléculaires de embarras à la rifampicine (à l’charité de Xpert MTB/RIF). [Cepheid] ou expérimentation GenoType MTBDRplus . [Hain Lifescience]), et prairie en entourage rafraîchissement pendant un Fungal Growth Indicator (MGIT) Complainte System (Becton Dickinson). Des échantillons ont en conséquence été obtenus comme la prairie pendant le cure MGIT quelque semaine dans 4 semaines et aux semaines 6, 8, 10, 12, 16, 20, 23 et 26, et à quelque entrevue de battu ultérieurement la fin du constance.

la phtisie Les isolats des cultures primaires et la inauguration prairie efficace à ou ultérieurement la semaine 16 comme les participants qui n’avaient pas répondu au constance ont été envoyés à un atelier axial comme la définition de la vigilance minimale d’inhibitif de MGIT (CMI) de la bédaquiline, du britomanide et du linézolide ; comme écouter la affectivité des médicaments MGIT aux médicaments de inauguration calcul (rifampicine, isoniazide, pyrazinamide, éthambutol et streptomycine), à ​​la kanamycine et à la moxifloxacine ; et comme le séquençage du haploïdie fini. la phtisie Les isolats de participants atteints de phtisie récurrente ont été analysés à l’charité du séquençage du haploïdie fini11 Adopter progression et réinfection. Derrière complets les médicaments excepté préfrontal, les concentrations décisifs recommandées par l’Constitution mondiale de la disposition ont été utilisées comme emballer la embarras.1 2 la phtisie Les isolats comme une CMI abbesse à 2 mg/L ont été considérés puis résistants.13 Le artisanal de atelier, qui comprend complets les comptes des procédures microbiologiques, est ordonné pendant la quartier S15 de l’additionnel adjuvant, employable sur NEJM.org.

abri

Les actualité indésirables ont été enregistrés à quelque entrevue expérimentale et des tests de abri en atelier ont été effectués quelque semaine dans les 8 premières semaines et tandis des visites programmées dans le constance. Une filature ECG, des examens comme arbitrer la rêve des gonfanon et l’puissance visuelle, et des évaluations rares de la neuropathie circulaire à l’charité de la cursive comparaison d’estimation de la neuropathie circulaire aux intervalles indiqués (quartier S4 de l’additionnel adjuvant) ont autant été effectués.

Mesures des résultats et points finaux

Le référence de arrêt important vivait la apparition d’un terminaison menaçant, achevé puis un faillite curative ou une progression de la traumatisme (hôpital ou microbienne) à 26 semaines ultérieurement la fin du constance. Pendant les participants nanti échoué à la médicament microbienne, un situation de prairie épreuve n’a pas été rejoint ou retenu dans le constance. L’faillite du constance hôpital a été achevé puis l’un des éléments suivants : un articulation proportionnellement au constance antituberculeux spécial au acte en cerveau d’une influence hôpital réduite, d’un retraitement de la phtisie ou d’un cadavre lié à la phtisie pendant les 26 semaines pourchassant la fin du constance. La évolution de la prairie a été définie puis au moins un couple de échantillons négatifs consécutifs obtenus dans au moins 7 jours. Pendant les participants en progression, le ordonnance de affaire à prairie dénégation n’a pas été retenu dans le battu et à prairie efficace la phtisie Il a été indéniable que la sang vivait congénitalement concordant à icelle de la procession de squelette. Les participants accomplissaient considérés puis nanti un terminaison entrepreneur s’ils continuaient à disposer une exploratoire de prairie dénégation dans le constance jusqu’à la fin du battu et s’ils n’accomplissaient pas déjà classés puis nanti un terminaison menaçant.

Les critères d’estimation secondaires comprenaient l’faillite du constance viral ou hôpital et la progression 78 semaines ultérieurement la fin du constance. Les disparates critères d’estimation secondaires accomplissaient le faux-fuyant de révolution des cultures d’expectorations et les pourcentages de participants comme révolution des cultures à des moments palpable.

Les évaluations de l’bénignité comprenaient les actualité indésirables, les mesures de atelier et les cadavre toutes causes confondues. Les actualité indésirables survenus ou aggravés au lycée du constance ont été définis puis iceux survenus convaincu le survenance du constance et 14 jours ultérieurement la fin du constance. La dignité des actualité indésirables a été classifiée en exercice du descente, tel que achevé par le Commune de microbiologie et du sagesse des maladies infectieuses,14 Les enquêteurs du emplacement ont ordonné une estimation de la affinité comme les médicaments empiriques. Intégraux les participants nanti quittance au moins une mouvement d’un traitement incroyant ont été saisi pendant l’discours de l’bénignité.

Constat d’projet

Un concile noble de filature des conditions et de l’bénignité a projeté les conditions d’bénignité et d’influence au lycée de l’projet. Les comités d’morale territoriaux et locaux ont donné l’projet. TB Entente, le bienfaiteur de l’projet, vivait majeur de la grossesse et de la fabrication de l’apprentissage. Les auteurs certifient l’minutie, l’exhaustivité des conditions et la permanence à l’projet du acte.

analyses statistiques

L’discours naïf de l’influence a été réalisée comme les résultats de la prairie MGIT. Les gens avons inauthentique que l’suite de réinsertion 26 semaines ultérieurement la fin du constance serait abbesse à 50 % pendant quiconque des coeurs de constance. L’suite a été estimée à manquer du voisinage binomial des participants comme des critères de terme basés sur un éloignement de créance maximum de 95 % directeur à 50 %. L’projet n’vivait pas un bloqué troisième.

Les gens avons préparé qu’un typique de 45 participants par bloqué fournirait à l’apprentissage une vigueur de mieux de 90 % comme produire que l’éloignement de créance maximum à 95 % vivait directeur à 50 %, en utilisant un échelon de définition mutuel de 5 % (et en convaincu un réel 80 % Intérêt de salut). Des analyses en calcul de emballer, en calcul modifiée et suivant le acte ont été effectuées comme quelque bloqué (quartier S6). Le bloqué en calcul de emballer a été achevé puis complets les participants qui ont été randomisés, à l’extravagance de iceux qui ont été exclus ultérieurement la fréquence de hasardisation, amen en cerveau de violations du acte survenues devant la hasardisation (et détectées ultérieurement la hasardisation), amen étant donné qu’ils n’avaient pas de traitement indéniable. phtisie résistante sur la squelette d’un typique d’défécation possédé pendant les 3 appointement précédant l’consultation ; Monde en calcul de emballer musicale en tellement que participants à la nation en calcul de emballer, à l’élimination de iceux qui ont gâché le battu ultérieurement un constance conquis ou qui sont décédés d’une motif jugée non liée à la phtisie ; et la nation comme quelque acte en tellement que participants au bloqué méconnaissable en calcul de emballer, à l’extravagance de iceux qui ont été exclus comme des raisons supplémentaires liées au acte.

La proviseur balance comme une influence rêve de 50 % vivait le plan posologique bédaquiline-britomanide-linézolide comme linézolide 1 200 mg dans 26 semaines, le bloqué recevant 1 200 mg de linézolide dans 9 semaines et le bloqué recevant 600 mg de linézolide. le linézolide n’est testé dans 26 semaines que si 1200 mg ont conquis dans 26 semaines. Le bloqué nanti quittance 600 mg de linézolide dans 9 semaines ne serait testé que si la mouvement de 600 mg vivait actif dans 26 semaines. L’nippe de Bonferroni a été achevé comme opposer le bloqué nanti quittance 1200 mg de linézolide dans 9 semaines comme le bloqué nanti quittance 600 mg dans 26 semaines collectivement, et des intervalles de créance à 97,5 % ont été rapportés comme ces coeurs. Des comparaisons statistiques formelles par paires convaincu les coeurs n’ont pas été effectuées.

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